十八反起源于《神农本草经》：“勿用相恶、相反者。”

蜀国韩保昇在《蜀本草》中对《神农本草经》统计得出：“凡三百六十五种，有单行者七十一种，相须者十二种，相使者九十种，相畏者七十八种，相恶者六十种，相反者十八种，相杀者三十六种，凡此七情，合和视之。”后人所谓“十八反”之名大概来源于此。

随后历代本草也多记载了十八反的相反药对，陶弘景在《本草经集注》其中列出的相反药有甘草“反大戟、芫花、甘遂、海藻四物”；乌头、乌喙“反半夏、栝蒌、贝母、白蔹、白芨”；藜芦“反细辛、芍药、五参”。这里五参是指“人参、丹参、玄参、沙参和苦参”，总计19种相反药。

南宋陈衍在《宝庆本草折衷》中曾转载了十九反歌：“经验方云，贝母半夏并瓜蒌，白蔹白及反乌头，细辛芍药（有白有赤，一作狼毒）五参辈（人参、丹参、沙参、玄参、苦参），偏与藜芦结冤仇，大戟芫花并海藻，甘遂以上反甘草。记取歌中十九反，莫使同行真个好。”所载药物与《本草经集注》相同，十九反歌诀目的也是为了医者便于牢记。

现在流传最广的还是十八反歌诀，金代张子和在《儒门事亲》中有记载：“本草明言十八反，半蒌贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。”该歌诀简单易懂，便于传诵和记忆，故广为流传。诸参是指“人参、沙参、丹参、玄参”。也正由于十八反歌诀的盛行，使得后世医家临床使用时多将此作为配伍禁忌，尽量避免共用。

现在的十八反又有了丰富和扩展，包括了生药及其炮制品。

歌诀中的“半蒌贝蔹”包括半夏、法半夏、姜半夏、清半夏、瓜蒌、瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、川贝母、浙贝母、平贝母、伊贝母、湖北贝母、白蔹、白及。

“乌”则有川乌、制川乌、草乌、制草乌、附子。

“戟”包括京大戟和红大戟。

“草”指甘草、炙甘草。

“诸参”则有人参、红参、人参叶、西洋参、玄参、丹参、南沙参、北沙参、苦参、党参。